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kai958531911 · 7 months

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FDAは2024～2028年度の動物病院における抗菌薬管理支援計画を発表

2023年9月27日

本日、米国食品医薬品局獣医療センター（CVM）は、"Supporting Antimicrobial Stewardship in Veterinary Settings, Goals for Fiscal Years 2024-2028 "を発表した。

この5カ年計画は、2019～2023年度の前回計画の進捗を踏まえたものである。

5カ年計画は、FDAの3つの主要な獣医学的スチュワードシップ目標に対応する行動の透明なロードマップを関係者に提供することを意図している：

抗菌薬製品の使用を抗菌薬スチュワードシップの原則に一致させる。

獣医学的環境における抗菌薬のスチュワードシップの促進動物における抗菌薬耐性（AMR）および抗菌薬使用のモニタリングの強化新計画は2023年10月1日にスタートし、前計画（2019-2023年）で開始された主要な活動の多くを前進させる。継続性のため、新しい5カ年計画はフェーズ3から始まり、同じ包括的な目標と目的の下で構成され、前計画の番号形式を引き継いでいる。

FDAは、フェーズ3で概説した行動を2026年度末までに、フェーズ4を2028年度末までに完了させる計画である。これらの行動のいくつかは、教育、アウトリーチ、国際調和、コンプライアンス活動などの分野におけるFDAのプログラム業務に組み込まれている。FDAは計画の個々のアクションに対応する戦略を策定し実施する際に、特定の重要なイニシアチブについて一般からのフィードバックを求める。利害関係者および一般市民は、FDAがこれまでに達成したことを見ることができ、FDA-TRACKを通じて進捗状況を追うことができる：獣医療現場におけるFDAの抗菌薬管理の支援に関する進捗状況。

5年間の行動計画

FDAが動物用抗菌薬スチュワードシップのための新5カ年計画を発表

米国食品医薬品局（FDA）は本日、動物医療現場における抗菌薬スチュワードシップを支援するための最新の5カ年行動計画を発表した。

FDAの動物用医薬品センター（CVM）によるこの計画には、3つの目標の下に整理された一連の行動が含まれている：1) 抗菌薬製品の使用を抗菌薬スチュワードシップの原則と一致させる、2) 獣医療現場における抗菌薬スチュワードシップを促進する、3) 動物における抗菌薬耐性および使用のモニタリングを強化する。

この計画はすべての動物における抗菌薬使用を対象としているが、主に食用動物における医療上重要な抗生物質の使用を対象としている。FDAは2017年に家畜と家禽の成長促進のための医療上重要な抗生物質の使用を廃止したが、批評家は医療上重要な抗生物質が米国の農場で過剰使用され続けており、FDAは不適切な使用を抑制できていないと述べている。

データ収集の強化 5年間（2024年から2028年）の目標の中には、食用動物に与える抗生物質の適切な使用期間に関するガイダンスを最終化することが含まれている。CVMはまた、米国の農場における抗生物質の使用と耐性に関するデータを収集するための持続可能なシステムの開発と実施を促進し、それらのデータに関する報告書をより多く発表するつもりであるとしている。現在、CVMは抗生物質の販売データを収集しているが、これらの抗生物質が食用動物にどのように使用されているかについてのデータはほとんどない。

「動物における抗菌薬使用に関するデータの収集と分析は、抗菌薬耐性の出現と動物における抗菌薬使用との潜在的な関係を理解する上で、依然として重要なギャップである。

計画の他の目標には、コンパニオンアニマルにおける抗菌薬スチュワードシップを推進するための��略を発表すること、食用動物生産における抗菌薬使用の重要な要因である疾病の特徴を明らかにするためにパートナーと協力すること、食用動物のための代替抗菌薬に関する研究を奨励すること、水生生態系における抗菌薬耐性のベースラインデータを確立するための試験的全国調査を完了することなどが含まれる。

「CVMは、抗菌剤耐性の発達を緩和し、ヒトと動物の健康を守るための努力を続けながら、関係者と協力的に働くことを約束します。

#onehealth #one medecine

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kai958531911 · 7 months

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HiP-CT は Covid-19 によって損傷した肺血管を示します

UCLと欧州シンクロトロン放射線施設（ESRF）は、階層型位相コントラスト断層撮影法（HiP-CT）と呼ばれる技術を使用して、新型コロナウイルス感染症による肺血管損傷を示した。

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新しいイメージング技術、階層的位相コントラスト断層撮影法（HiP-CT）を用いて、COVID-19で損傷した肺の内部を観察。

グルノーブルのESRF-EBS第4世代シンクロトロンで実施。 HiP-CTは、無傷の人間の臓器全体を階層的に画像化できる新しい技術である。まず、人間の髪の毛1本分の解像度（25μm/ボクセル）で臓器全体をスキャンし、次に、髪の毛の10分の1（6μm/ボクセル）の解像度で任意の領域を拡大し、最後に、単一細胞を見ることができる解像度（1.5μm/ボクセル）まで再び拡大する。ヒト臓器アトラス用ESRF-EBSの新機能を使用した、COVID-19による損傷を示す54歳男性ドナーの左肺葉全体のHiP-CTイメージング。肺は深刻な損傷を受けており、3Dで見ると、通気された空洞がシアン色で表示され、気道が閉塞している部分があり、肺胞の束の形が健康な肺とは大きく異なっている。閉塞した血管も黄色で見え、開いた血管は赤で示されている。ビデオ制作：Paul Tafforeau。UCL led ESRF Beamtime MD1252/1290で作成されたデータ。PD Lee, CL Walsh, P Tafforeau et al.のデータはhuman-organ-atlas.esrf.euで入手可能。

結果は科学的、医学的研究および教育目的でのみ使用可能。HiP-CTとヒト臓器アトラスは、COVID-19が私たちの臓器をどのように傷つけるかを理解しようとするグループから生まれた。このグループは現在HiP-CTを開発し、臓器全体を臓器システム全体から細胞レベルまで、より深く理解するために、健康と病気における私たちの臓器をマッピングしている。

ESRFでの実験中のUCLの科学者クレア・ウォルシュ（左）とESRFのポール・タフォロー（右）（Credit S.Candé/ESRF） UCL機械工学科のピーター・リー教授は、このアトラスは「人体解剖学の理解において、これまで十分に解明されていなかった」スケールにまたがるものであると述べた。臨床CTスキャンやMRIスキャンでは、1ミリメートル以下の分解能しか得られないが、組織学（顕微鏡下で細胞や生検スライスを研究する）や電子顕微鏡（電子ビームを使用して画像を生成する）、その他の同様の技術では、サブミクロンの精度で構造を解明できるが、それは臓器から採取した組織の小さな生検に限られる。

研究者たちは、このスケールブリッジイメージング技術によって、がんやアルツハイマー病などの多くの疾患に対する新たな洞察が得られると信じている。

著者らは、ヒト臓器アトラスが最終的に、さまざまなスケールの臓器に影響を及ぼす疾患のライブラリを含むことを期待している。また、機械学習とAIを使用して臨床CTスキャンやMRIスキャンを較正し、臨床画像の理解を深め、より迅速で正確な診断を可能にすることを計画している。

HiP-CTでCovid-19による肺血管の損傷を確認

UCLとEuropean Synchrotron Radiation Facility（ESRF）は、Hierarchical Phase-Contrast Tomography（HiP-CT）と呼ばれる技術を用いて、Covid-19による肺血管の損傷を明らかにした。

肺の最も細い血管の損傷は、特殊な粒子加速器から放出される高エネルギーX線を用いてとらえられた。このX線は、Covid-19ドナーの肺を含む、さまざまな提供された人間の臓器をスキャンした。

HiP-CTは、様々なスケールの3Dマッピングを可能にし、臨床医は臓器全体を画像化し、細胞レベルまでズームダウンすることができる。

この技術は、フランスのグルノーブルにある欧州シンクロトロン粒子加速器から供給されるX線を使用する。ESRF-EBSは、最近のエクストリーム・ブリリアント・ソース（ESRF-EBS）のアップグレードにより、世界で最も明るいX線源となった。

これにより、研究者は無傷の人間の肺の直径5ミクロン（髪の毛の直径の10分の1）の血管を見ることができる。臨床用CTスキャンでは、100倍ほど大きい直径1ミリの血管しか見ることができない。

UCL機械工学科のクレア・ウォルシュ博士は、この技術は医療画像にとって革命的であると述べ、次のようにコメントした：「我々のHiP-CT画像をAI技術によって臨床画像とリンクさせ始めると、臨床画像のあいまいな所見を初めて高精度で検証できるようになります。

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「人体解剖学を理解するためにも、これは非常にエキサイティングな技術です。小さな臓器の構造を正しい空間的文脈で3Dで見ることができることは、私たちの体がどのように構造化され、どのように機能しているかを理解するための鍵となります。

HiP-CTは、ドイツとフランスの臨床医を含む研究チームに、重度のCovid-19感染症が、血液を酸素化する毛細血管と肺組織そのものを養う毛細血管という2つの別々のシステム間で、血液をどのように『シャント』しているかを示した。このような架橋は、患者の血液が適切に酸素化されるのを止める。

ESRFの主任科学者であるポール・タフォロー博士は、HiP-CT技術のアイデアは、パンデミックが始まった後、ESRFで大きな化石の画像化に使われていた技術を組み合わせ、ESRF-EBSの高感度を利用したものであると語った。

「これにより、人間の臓器内の非常に小さな血管を3Dで見ることができるようになり、血管を周囲の組織と3Dで区別したり、特定の細胞を観察したりすることさえ可能になりました。「人間の臓器はコントラストが低いため、現在利用可能な技術では細部まで画像化することは非常に困難である。

チャン・ザッカーバーグ・イニシアチブからの支援を受けて、UCL主導のチームはHiP-CTを使ってヒト臓器アトラスを作製している。このアトラスには、提供された6つの対照臓器（脳、肺、心臓、2つの腎臓と脾臓、およびコヴィッド19で死亡した患者の肺）が表示される。

また、対照の肺生検とCovid-19肺生検もある。このアトラスは、外科医、臨床医、関心のある一般市民向けにオンラインで公開される予定である。

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kai958531911 · 7 months

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閉塞性睡眠時無呼吸症候群: 新型コロナウイルス感染症脳症の主要な危険因子?

#covid #longcovid

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kai958531911 · 7 months

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デルタの波の影響を受けたCOVID患者は心血管・脳血管疾患のリスクが高い

シンガポールで行われた大規模な研究によると、COVID-19感染はデルタバリアント時代に新たに発症した心血管および脳血管合併症のリスクを高め、ワクチン接種がそのリスクを低下させたことが示唆されている。

COVID-19生存者における長期的な心血管、脳血管、およびその他の血栓性合併症：レトロスペクティブ・コホート研究

要旨背景 COVID-19の生存者の中には、長期にわたる急性期後の後遺症を経験する者がいることを示唆するエビデンスが増加している。われわれは、デルタ優位の時期に、高度にワクチン接種を受けた東南アジアの多民族集団において、SARS-CoV-2感染後に新たに発症した心血管、脳血管、およびその他の血栓性合併症の急性期後のリスクと負担を検討した。

方法このコホート研究では、シンガポールの全国検査および医療費請求データベースを用いて、デルタが地域伝播の主流であった2021年9月1日から11月30日の間にSARS-CoV-2検査陽性であった人のコホートを構築した。同時に、2020年4月13日から2022年12月31日の間にSARS-CoV-2感染の証拠がない人を登録し、検査陰性の対照群を構築した。両群の参加者を中央値300日間追跡調査した。二重ロバスト競合リスク生存分析を用いて、心血管、脳血管、その他の血栓性合併症の新規発生リスクを推定した。リスクは、ハザード比（HR）と過剰負荷（EB）の2つの指標を用いて、95％信頼区間とともに報告した。

結果 106 012例の感染者と1 684 085例の検査陰性対照者を対象とした。対照群と比較して、COVID-19感染者は新規発症の心血管および脳血管合併症のリスク（HR、1.157［1.069-1.252］）および過剰負荷（EB、0.70［0.53-0.88］）の増加を示した。完全ワクチン接種者（HR、1.11［1.02-1.22］）およびブースト接種者（HR、1.10［1.92-1.32］）では、リスクは段階的に減少した。逆に、その後の心血管／脳血管合併症のリスクと負担は、入院症例と重症COVID-19症例で増加した（非入院症例と比較して）。

結論感染者において、新たに発症した心血管／脳血管合併症のリスクと過剰な負担が増加したことが報告された；リスクはワクチン接種とブースティングによって減弱させることができる。

#sars cov 2 #covid

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kai958531911 · 7 months

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モルヌピラビルとSARS-CoV-2変異との関連について科学者らが詳述

新しい論文によれば、科学者たちはモルヌピラビルがSARS-CoV-2の突然変異を誘発する可能性を懸念している。

昨日、英国と南アフリカの研究チームが『ネイチャー』誌に寄稿し、SARS-CoV-2治療薬を投与された患者のサンプルから得られた変異について報告した。研究チームはまた、変異したウイルスが感染するという証拠も発見したが、懸念される変異型はこの変異を持たないとしている。

薬剤のメカニズムに対する根強い懸念モルヌピラビルの抗ウイルス活性は、ウイルスの複製能力を奪うように設計された変異を誘発することによってウイルスを殺す能力に由来する。緊急使用の承認プロセスにおいて、規制当局がこの薬剤のリスクとベネフィットを検討する際、この治療薬が新たなSARS-CoV-2亜種の出現を促進するだけでなく、この薬剤を服用した人の細胞に突然変異を誘発する可能性があるかどうかを懸念した。治療ガイドラインでは、他の選択肢がない場合を除き、妊婦にこの薬を使用しないことを推奨している。

Nature』誌の著者らは1月のプレプリントでこの研究結果を報告しており、他の科学者らもモルヌピラビルの使用が新たな変異体を誘発する可能性について懸念を示している。

それでも、経口治療の選択肢がほとんどないため、いくつかの国ではモルヌピラビルの緊急使用が許可された。モルヌピラビルはパクスロビドより効果が低いと考えられているが、最近の研究では、両薬剤ともCOVIDによる死亡と入院を減少させることが判明している。

変異の特徴が治療パターンと一致 Nature誌の研究では、研究者らはグローバルシークエンスデータベースを用いて、SARS-CoV-2の進化においていつ突然変異が起こったかを調べた。これらの変異は、モルヌピラビルの使用を開始した国と同時期の2022年に、特に高齢者やモルヌピラビルを頻繁に使用する国で増加していた。

研究チームが同定した変異シグネチャーは、モルヌピラビルの臨床試験中に見られたパターンと密接に一致していた。治療データを分析したところ、モルヌピラビルの変異シグネチャーを持つウイルスの少なくとも30％は、この薬剤の使用に関連していた。

また、心配なことに、ウイルスの経口感染を示唆する変異のクラスターが見られた。

類似の作用を持つ薬剤に関する赤信号筆頭著者でフランシス・クリック研究所の博士研究員であるテオ・サンダーソン博士は、研究所のニュースリリースで、ウイルスを除去する薬剤を開発することは重要であるが、モルヌピラビルはSARS-CoV-2の遺伝的多様性を増加させる可能性があることを示唆している、と述べた。

「我々の知見は、モルヌピラビル治療のリスクとベネフィットの継続的評価に有用である。抗ウイルス剤による変異が持続する可能性は、同様の働きをする新薬の開発において考慮される必要があります。

研究の共著者でケープタウン大学の大学院生であるライアン・ヒスナー氏は、薬剤が複製だけでなく感染も可能な多様なウイルスを作り出すという証拠は、公衆衛生に未知の結果をもたらすと述べた。

「モルヌピラビルが臨床試験でテストされたとき、このことはもっと懸念されるべきでした。そして今、この証拠が得られたので、規制当局は変異誘発によって作用する薬剤の影響について、ウイルス配列データベースを積極的に監視する必要があります」と彼は言った。

世界のSARS-CoV-2ゲノムにおけるモルヌピラビル関連変異シグネチャー

モルヌピラビルは、SARS-CoV-2に広く使用されている抗ウイルス薬で、複製中のウイルスゲノムに突然変異を誘発することで作用する。ほとんどのランダム変異はウイルスにとって有害である可能性が高く、多くは致死的であるため、モルヌピラビルによる変異率の上昇はウイルス量を減少させる。

しかし、モルヌピラビルで治療された患者の一部がSARS-CoV-2感染を完全に治癒しない場合、モルヌピラビルで変異したウイルスが外部に伝播する可能性がある。ここで我々は、SARS-CoV-2の塩基配列データベースに、モルヌピラビルの変異誘発に関する広範な証拠が含まれていることを示す。系統的なアプローチを用いて、G-to-A変異とC-to-T変異の割合が高いことで区別される、特定のクラスの長い系統分岐が、モルヌピラビル治療が導入された後の2022年の配列にほぼ限定的に、またモルヌピラビルが広く使用されている国や年齢層で出現することを見出した。

我々は、モルヌピラビルによる治療歴のある患者のウイルスから、好ましいヌクレオチドコンテキストを持つ変異スペクトルを同定し、その特徴がこれらの長い枝に見られるものと一致することを示した。最後に、治療記録を解析し、これらの高いG-to-A分岐とモルヌピラビルの使用との直接的な関連を確認した。

SARS-CoV-2変異に関連する抗ウイルス薬

フランシス・クリック研究所、ケンブリッジ大学、インペリアル・カレッジ・ロンドン、リバプール大学、ケープタウン大学、UKHSAの研究者が、モルヌピラビルというCOVID-19感染症用の抗ウイルス薬とSARS-CoV-2ウイルスの変異パターンとの関連を明らかにした。

モルヌピラビルは複製中にウイルスの遺伝情報、すなわちゲノムに変異を誘発することによって作用する。これらの変異の多くはウイルスを損傷または死滅させ、体内のウイルス量を減少させる。モルヌピラビルはCOVID-19のパンデミックの際、最初に市販された抗ウイルス薬のひとつであり、多くの国で広く採用された。

本日『Nature』誌に発表された研究では、科学者たちは世界的な配列データベースを用いて、SARS-CoV-2ウイルスの変異を経時的にマッピングした。彼らは1500万個のSARS-CoV-2配列のファミリーツリーを分析し、各ウイルスの進化の歴史の各時点で、どの突然変異が起こったかを確認した。

ウイルスは常に変異しているが、COVID-19の典型的な変異パターンとは全く異なる変異がグローバル配列データベースで確認され、それらはモルヌピラビルを服用した個体と強く関連していた。

これらの変異は2022年に増加しており、モルヌピラビルの導入と一致していた。また、年齢層が高いほど変異が見られやすく、これはリスクの高い人々の治療に抗ウイルス剤が使用されていることや、モルヌピラビルの使用量が多いことが知られている国々で見られることと一致している。イングランドでは、研究者らは治療データを分析し、少なくとも30％の事象がモルヌピラビルの使用に関連していることを発見した。

突然変異事象の原因は、その「突然変異シグネチャー」、すなわちゲノム中の特定の塩基配列で突然変異が起こりやすいことを調べることによって追跡��ることができる。研究者らは、これらの突然変異事象に見られるシグネチャーとモルヌピラビルの臨床試験におけるシグネチャーがほぼ一致することを発見した。

研究者たちはまた、このシグネチャーに関連する確立された懸念すべき変異型は今のところないものの、人から人への伝播を示唆する小さな変異のクラスターも確認した。

モルヌピラビルの投与が新たな変異体のリスクに与える影響や、それらが公衆衛生に与えるかもしれない影響を理解することは困難である。また、モルヌピラビルが使用される慢性COVID-19感染症は、それ自体が新たな変異をもたらす可能性があることを考慮することも重要である。

筆頭著者でフランシス・クリック研究所の博士研究員であるテオ・サンダーソン氏は、次のように述べた：「COVID-19は現在でも人の健康に大きな影響を及ぼしており、ウイルスを除去することが困難な人もいる。そのため、感染期間を短縮することを目的とした薬剤を開発することが重要なのです。しかし、我々の証拠によれば、特定の抗ウイルス剤であるモルヌピラビルは、新たな突然変異を引き起こし、生存しているウイルス集団の遺伝的多様性を増加させるのです」。

「今回の知見は、モルヌピラビル治療のリスクとベネフィットを評価する上で有用である。抗ウイルス剤が誘発する変異が持続する可能性は、同様の働きをする新薬の開発において考慮される必要がある。我々の研究は、世界中の何千人もの研究者と医療従事者が共同で構築した、パンデミック後の配列データセットの前例のない大きさが、個々の国のデータ解析では不可能であった、ウイルスの進化に関する洞察を明らかにする巨大な力を生み出していることを示している。"

ケープタウン大学バイオインフォマティクスの大学院生ライアン・ヒスナ：

「我々の発見は、モルヌピラビルが、複製だけでなく感染も可能な遺伝的に分岐したウイルスを作り出し、世界の公衆に未知の結果をもたらすことを示しています。このことは、モルヌピラビルが臨床試験でテストされたときに、より懸念されるべきことでした。そして今、この証拠が得られたので、規制当局は、変異誘発によって作用する薬剤の影響について、ウイルス配列データベースを積極的に監視する必要があります。"

ケンブリッジ大学医学部のクリストファー・ルイス：

「モルヌピラビルはCOVID-19と闘うために使用されている多くの薬剤の一つです。モルヌピラビルはCOVID-19と闘うために使用されている多くの薬剤の一つであり、ウイルスの変異を引き起こし、致命的な弱体化をもたらす薬剤の一種である。しかし私たちが発見したのは、一部の患者ではこのプロセスですべてのウイルスが死滅するわけではなく、変異したウイルスの一部が拡散する可能性があるということです。このことは、モルヌピラビルや同様の薬剤の総合的な利益とリスクを評価する際に考慮すべき重要なことです」。

モルヌピラビルと新しいSARS-CoV-2変異シグネチャーに関する研究に対する専門家の反応

グラスゴー大学の上級講師、クリス・イリングワース博士（ウイルス学）：

「COVID感染症の治療にモルヌピラビルを使用することは、より変異した、異なる変異を持つウイルスの伝播に関連することを示す、重要かつ慎重な研究である。しかし、単純に薬の使用を断念する前に注意を払う必要がある。ほとんどの変異は、ウイルスの危険性を高めるのではなく、むしろ低下させることが予想される。そのため、モルヌピラビルの使用が人体に有害であるとはまだ言えない。

プライマリ・ケア教授、プライマリ・ケア臨床試験ユニット臨床部長、オックスフォード大学NIHR上級研究員であるクリス・バトラー教授（FMedSci）：

「この大規模で国際的な観察研究により、モルヌピラビルの使用と心配される突然変異との間に、潜在的に懸念される関連があることが明らかになりました：抗生物質耐性のパンデミックと同様に、これらの知見は、広範な抗菌薬使用の結果として微生物の構成に起こりうる変化を厳密に調査することの重要性を強調しています。誰が本当に恩恵を受けるのか、そして抗生物質耐性に関してどのような結果をもたらすのかを検証する前に、抗生物質を大量に使用した時と同じ過ちを犯してはならない。誰が恩恵を受けるのか、そして誰が抗菌薬治療なしで安全に管理できるのかについて、厳格な臨床試験のエビデンスが得られるまでは、いかなる抗菌薬も大規模に使用されるべきではない。確かに、SARS-CoV-2ウイルスに感染したすべての人にモルヌピラビルを使用すべきではない。しかし、一部の追い込まれた状況においては、この薬はシステムの回復を促進する上で非常に有用である。

ノッティンガム大学分子ウイルス学教授のジョナサン・ボール教授：

「これは実に興味深いデータであり、モルヌピラビルの投与と、その後出現し、時には限定的に拡散する、高度に変異したゲノムを持つSARS2コロナウイルスとの間に強い関連性があることを示している。このような高度に変異したゲノムを持つウイルスの出現は驚くべきことではない。この薬剤は、ウイルスの変異率を、子孫ウイルスが生存できないほど多くの変異を含むレベルまで上昇させることによって作用する。エラー・カタストロフィー』と呼ばれるプロセスである。しかし、驚くべきことは、これらのウイルスの一部が他のウイルスに感染できたことである。しかし、明らかにされていないのは、感染したウイルスの中に、その挙動を変化させるような変異があったのかどうかということである。例えば、感染力が強かったり弱かったり、病原性が強かったり弱かったり、我々の免疫に対する感受性が強かったり弱かったり。

リーズ大学癌ウイルス学教授のスティーブン・グリフィン教授：

「この論文は非常に重要で、よく行われた研究です。この研究結果は、この特定の抗ウイルス薬の使用がどのように実施されるべきだったかを理解する上で重要な価値を持つだけでなく、優れた実践と抗菌薬スチュワードシップのより一般的な側面を思い起こさせるものです。

「この薬剤の使用は、服用者に直ちに危険を及ぼすものではないが、これらの知見は、パンデミックの今後の方向性に重要な示唆を与えるものである。

「モルヌピラビルは、SARS-CoV2および関連コロナウイルスに対して有効であることが以前から知られており、そのRNAゲノムを複製するウイルス酵素を標的としている。しかし、レムデシビルなどとは異なる方法でこれを行う。

「ポリメラーゼと呼ばれる酵素を騙して、成長中のRNA鎖に別の鎖を付加させるのではなく、代わりにその鎖の一部となり、通常の構成ブロックのひとつを置き換えるのである。そして、ポリメラーゼが再び戻ってきて、別の新しいRNA鎖をコピーする際に、モルヌピラビルの構成ブロックを読み間違えてミスを犯してしまう。より多くの薬物構成ブロックが組み込まれれば組み込まれるほど、より多くのエラーが発生し、最終的に構築されるRNAは複数のエラーを抱え、機能的なタンパク質を作るための正しいメッセージを伝えられなくなり、ほとんど役に立たなくなる。

「このプロセスは "エラー・カタストロフィー "と呼ばれるが、RNAの重要な部分でエラーが発生し、即座にRNAが機能しなくなる、いわゆる "致死的突然変異誘発 "が起こる可能性もある。 C型肝炎ウイルスの治療に使われるリバビリンや、日本で対インフルエンザに使われるファビピラビルなど、他の抗ウイルス剤もこのように作用すると考えられている。

「このプロセスが起こるということは、モルヌピラビルの活性が、通常であればウイルスにごくまれにしか起こらない "特徴的な変異 "を残すということである。もちろん、薬がその役割を果たせば、治療が成功した患者内のウイルスはどこにも行かないので、これは問題にはならないはずである。

「しかし、この研究の研究者たちは、モルヌピラビルのシグネチャー変異が、次のような可能性があることを発見した。

#covid

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kai958531911 · 7 months

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コロナ治療薬、10月から一部自己負担に

厚生労働省は、来年春から医療制度を通常通りに戻すより広範な計画の一環として、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）に感染した患者への医療支援を10月から削減することを決定した。　

９月15日の計画に基づいて、自己負担限度額から控除される入院に対する支援は半額の１万円に減額され、高額な抗ウイルス薬には最大９千円を自己負担しなければならなくなる。具体的な自己負担額は、所得に基づいて決定される。

《重要なお知らせ》

令和5年10月1日より、患者自己負担額が変更になります。

治療薬公費

　保険適用後に残る自己負担額の「全額」を公費負担しておりましたが、令和5年10月1日より、「一部自己負担」が生じます。

　医療費の自己負担割合が

(1) 1割の方　3000円

(2) 2割の方　6000円

(3) 3割の方　9000円　を患者に自己負担いただきます。(薬局や医療機関でお支払いいただきます。)

入院公費

　令和5年10月1日より、自己負担限度額からの減額幅が原則2万円から原則1万円になります。

また、新型コロナウイルス感染症に係る診療報酬上の特例の点数が変更になっております。

詳細は下記をご覧ください。

1.概要

「医療費の公費負担」とは、法律等に基づき、医療費の全部または一部を国や地方自治体が「公費」で負担する制度で、医療費助成制度のひとつです。

令和5年5月8日に新型コロナウイルス感染症の感染症法上の位置づけが5類感染症に変更されることに伴い、新型コロナウイルス感染症患者等の公費負担についても変更となりました。

令和5年5月7日までの制度については以下のページをご確認ください。

新型コロナウイルスに係る医療費の公費負担について(医療機関の皆様)

新型コロナウイルスに係る医療費の公費負担について(県民の皆様)

2.公費負担の内容

2-1.公費の種類

令和5年5月8日より、公費の種類は、次の2種類のみとなります。

【治療薬公費】新型コロナウイルス感染症治療薬(※)の薬剤費の保険適用後に残る自己負担額の全額または一部を補助する公費

【入院公費】新型コロナウイルス感染症に係る入院診療に要した費用（【治療薬公費】に係るものを除く。）の一部を補助する公費

※　特定の治療薬のみが対象となります。

検査の公費は、令和5年5月7日で終了いたしました。

2-2.【治療薬公費】新型コロナウイルス感染症治療薬の薬剤費の保険適用後に残る自己負担額の全額または一部を補助する公費について

#covid

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kai958531911 · 7 months

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COVID-19感染者が吐き出すコロナウイルスの量は以下の通りである。

自然呼吸をしているだけで、人は毎分数十コピーのウイルスRNAを排出する可能性がある。

COVID-19の原因ウイルスは空気感染する。しかし、感染の過程でどれだけのウイルスが空気中に排出されるかは、まだ明確になっていない。

嗅覚研究者のグレゴリー・レインと同僚たちは、その数値を突き止めるため、COVID-19感染者43人の呼気サンプルを300回以上分析し、約3週間追跡調査した。個人差はあるが、1分間に800コピー以上のウイルスRNAを放出する人もいた。

平均すると、症状が現れてから8日間、参加者は1分間に80コピーのウイルスRNAを排出していたと、研究チームはmedRxiv.orgのプレプリントで9月8日に報告している。その後、ウイルス粒子はほぼ検出できないレベルまで減少した。

シカゴにあるノースウェスタン大学ファインバーグ医学部のレーン教授らは、呼気中のウイルスRNAの何パーセントが、別の人の体内で複製可能なウイルスによるものかを確認する必要があるとしている。また、感染に必要なウイルスの量もまだわかっていない。

しかし、新しいデータによれば、高排出量の人は、閉ざされた空間にいる人に感染するのに十分な量のウイルスを20秒程度で吐き出す可能性があり、エレベーターに乗ることさえ危険になると研究チームは推定している。平均的な排出者であれば、感染に要する時間は4分弱である。

感染症研究者のクリステン・コールマン（SN: 7/16/23）は、『eLife』誌に掲載されるこの新しい研究は、鼻腔スワブ研究や1回限りのエアロゾル実験では得られない貴重な情報を提供してくれる、と言う。綿棒は気道の一部分しか採取しません。また、多くのエアロゾル実験では、呼吸中だけでなく、話したり、歌ったり、声に出して読んだりしているときに吐き出されたウイルスの量を、感染中のある時点だけで測定している（SN: 08/17/21）。

レーンの研究チームは、シンプルで安価な道具を考案した。基本的には、閉じたチューブにプラスチック製のマウスピースを取り付けたもので、参加者はこれを家に持ち帰り、一度に10分間息を吹き込む。これによって、研究チームは長期間にわたって簡単にサンプルを収集し、感染時の排出量の変化を追跡することができた。カレッジパークにあるメリーランド大学公衆衛生大学院のコールマンは言う。新しい研究で見られた1分間に876コピーのウイルスRNAの急増でさえ、数桁の過小評価である可能性がある、と彼女は言う。

新しい研究では、症状が重い人ほどウイルスを多く排出する傾向があった。しかし、無症状の人や軽症の人でさえ、かなりの量のウイルスRNAを排出している。ワクチン接種者もワクチン未接種者も同レベルのウイルスを排出している。

米国疾病予防管理センターは現在、軽症または無症状の人は少なくとも5日間は隔離し、さらに5日間はマスクすることを推奨している。レーンは別のアドバイスをする：「もし私の友人や家族に聞かれたら、8日目までは隔離するべきだと言うだろう」。

COVID-19感染期間中の自然呼吸で1分間に吐き出されるSARS-CoV-2 RNAコピーの量。

SARS-CoV-2は感染者の呼気を通して伝播する。

SARS-CoV-2の伝播を理解する上での基本的な疑問は、感染者が感染している間、呼吸しながらどれだけの量のウイルスを環境中に排出しているかということである。COVID-19感染時のウイルス量の動態に関する研究は、気道内のウイルス量を測定できる内部スワブ検体に焦点を当てているが、呼気には焦点を当てていない。そのため、感染経過における呼気中のウイルス排出動態は十分に理解されていない。

ここでは、COVID-19患者から呼気検体を採取し、RTq-PCRを用いて、COVID-19感染中の呼気SARS-CoV-2 RNAコピー数が、症状発現から8日目まで有意に減少しないことを示した。COVID-19陽性者は感染後8日間、1分間に平均80コピーのSARS-CoV-2ウイルスRNAを呼出したが、個人間でも個人内でも大きなばらつきがあり、中には1分間に800コピーを超える患者もいた。8日目以降、検出限界に近いレベルまで急降下し、最大20日間持続した。さらに、呼気中ウイルスRNA濃度は、個人差はあるものの、自己評価による症状の重症度とともに上昇することがわかった。呼気中ウイルスRNA濃度は、年齢、性別、時間帯、ワクチン接種の有無、ウイルス変異型によって差はなかった。われわれのデータは、COVID-19における呼気ウイルス量の時間経過に関するわれわれの理解における重要なギャップを埋めるために、感染期間中に毎日複数回採取された312の呼気検体を含む、自然呼吸中に1分間に呼気されたSARS-CoV-2ウイルスコピー数のきめ細かい直接的測定値を提供するものである。

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kai958531911 · 7 months

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SARS-CoV-2における味乳頭の長期的機能障害

われわれは、コロナウイルス感染症の急性後遺症である2019年以降も続く味覚障害が、一次味覚組織におけるウイルスの残存と関連しているかどうかを明らかにしようとした。

結果すべての患者において、SARS-CoV-2、それに伴う免疫反応、篩骨間神経線維の消失を伴う味蕾の不整形化または欠如が認められた。6人の患者は感染後6ヵ月までに正常な味覚が報告され、それ以上の生検は行われなかった。残りの10例では、菌状乳頭からウイルスは一見ランダムに排除されたが、4例の患者は、この報告書を書くまでに、感染前の味覚に不完全に戻ったと報告した。結論我々のデータは、患者において、機能的味覚、味乳頭の形態、SARS-CoV-2の存在とそれに伴う免疫学的変化の間に時間的関連があることを示している。

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kai958531911 · 7 months

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胃腸症状とSARS-CoV-2 RNAの糞便排出から、胃腸感染の長期化が示唆される

-COVID-19患者の約半数が診断後1週間で糞便中RNAを排出した。

-COVID-19患者の4％が診断から7ヵ月後に糞便中ウイルスRNAを排出する。

-糞便中SARS-CoV-2 RNAの存在は胃腸症状と関連している。

-SARS-CoV-2は胃腸組織に感染する可能性が高い。

呼吸器検体ではなく糞便中にウイルスRNAが広範囲に存在すること、糞便中ウイルスRNA排出と消化器症状との関連から、SARS-CoV-2は消化管に感染し、COVID-19患者のサブセットではこの感染が長期化することが示唆された。

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kai958531911 · 7 months

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Long COVIDにおける心血管自律神経機能障害：病態生理、心拍変動、炎症マーカー

Long COVIDは、急性COVID-19感染後4週間以上継続または発症する持続的な徴候および症状を特徴とする。Long COVID患者は、自律神経失調症として知られる心血管系の自律神経失調を経験する。しかし、その背景にある自律神経の病態生理学的メカニズムは不明なままである。

現在考えられている仮説には、神経向性、サイトカインストーム、炎症の持続などがある。ある種の免疫学的因子は自己免疫機能障害を示しており、この因子はCOVIDを発症するリスクの高い患者を同定するのに用いることができる。心拍変動は、Long COVID患者における自律神経の不均衡を示すことができ、その測定は心血管系の自律神経調節を評価する非侵襲的で低コストの方法である。さらに、生化学的炎症マーカーはLong COVIDの診断とモニタリングに用いられる。

これらの炎症マーカーは、炎症反応を引き起こすメカニズムや、自律神経系の交感神経および副交感神経経路に対するその影響についての理解を深めるために用いることができる。COVID患者における自律神経のアンバランスは、心拍変動性の低下、迷走神経活動の障害、交感神経と副交感神経の大幅なアンバランスをもたらす可能性がある。Long COVID患者において心血管自律神経の不均衡が引き起こす可能性のある長期的なリスクについての理解を深めるために、この問題に関する新たな研究が奨励されなければならない。

...

より良い長期管理のために、医師はCOVID-19の症状が軽度から重度までの患者や無症状の人が、健康状態に関係なくLong COVIDの症状を発症する可能性があることを認識すべきである。Long COVIDの症状は、急性期の後、数週間、数ヵ月、あるいは数年間続くことがある。メラトニンは神経保護薬であり、サイトカイン反応や症状の重篤化に対抗し、神経障害の予防に役立ち、認知機能の低下（「脳霧」）を抑制するため、Long COVIDの回復を助けることが期待されている。

心拍数変動 (HRV) は概日リズムの影響を受ける。HRV は一日を通じて減少することがあり、朝の値は高く、RMSSD と SDNN は日中に高くなる。ストレスに対する心血管系の反応により、安静時のHRVは高くなり、心血管系のコントロールは慢性疾患の症状を軽減するために不可欠である。Long COVID患者は、不眠症や概日リズムの問題を抱えていることが多く、メラトニンによる治療は、自律神経失調症の軽減とHRVの上昇に加えて、これらの障害にかなり有効である。

Long COVID患者では、さまざまなHRV反応が観察される。Karakayaliら(2023)は、症候性または無症候性のLong COVID患者(軽度から中等度のCOVID-19)を調査しており、症候性患者では副交感神経緊張が高かった(RMSSD、SDNN、SD1、SD2)。副交感神経系はHRVを増加させるが、迷走神経機能障害はHRVを減少させる。

HRV をモニタリングすることで、Long COVID 患者の層別化が改善される。HRV は、COVID 長患い (症候性)、COVID-19 後 (無症候性)、COVID 長患いかどうか不明な患者 (不明確) のモニタリングに使用することができる。Long COVID の重症度は、軽度なものから重度の衰弱を伴うものまで様々である(98)。これらのグループにおける HRV モニタリングは、自律神経変化の早期診断、Long COVID の重症度の予測、疾患の進行抑制、臨床転帰の改善、新たな治療戦略の確立に役立つはずである。

自律神経病変の早期変化を検出するために、複雑な HRV マーカーと単純な HRV マーカーを経時的・頻回に分析することが行われている。HRV が低い患者は、不整脈や突然死のリスクがある。さらに、HRV の低下は、悪性不整脈の予知因子と考えられる。

Marques ら(2022)は、Long COVID 患者のさまざまな臨床グループについて、線形法および非線形法による HRV 測定を用いて分析した。彼らは、安静時の交感神経活動 (LF、LF/HF) の亢進と副交感神経緊張 (RMSSD、SDNN、SD1、HF) の低下を発見した。これらの変化は心拍数と血圧の上昇を引き起こし、患者に心血管合併症、慢性疾患、突然死の素因となる。

HRV モニタリングは手ごろな価格であるため、自律神経機能障害を有するLong COVID 患者の治療や改善をモニターするための評価プロトコールに採用することができる。長期的な HRV の改善が見られない重症患者では、ウイルスを排除するためにより長い追跡期間が必要となる。HRV マーカーには、臨床的な疾患の重症度との関連性が認められ、非侵襲的なモニタリング情報源や臨床転帰の予測因子として機能する可能性がある。

HRV は、認知機能とは独立した定量的スコアを生成するため、心血管自律神経機能障害を有するLong COVID 患者の診断に最も適したツールである。さらに、HRV は、心血管機能の診断・予測法を用いて、炎症状態や自律神経状態の予測因子として使用することができる。これにより、迷走神経による抗炎症作用、心血管系の健康指標、およびLongCOVID 集団における死亡予後に関するさらなる情報が得られる。

約130万人の患者を対象としたレトロスペクティブ研究のコホートで報告されているように、神経認知の「脳霧」症状は、SARS-CoV-2感染後2年まで高まったままである可能性がある。自律神経機能障害は、持続的な呼吸困難の存在によっても起こりうるものであり、Long COVID 患者の 60% は改善することなく進行している。最初の臨床診断から完治に至るまで HRV をモニタリングすることは、Long COVID 患者の自律神経バランスを理解するための基本であると考えられる。

#longcovid

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kai958531911 · 7 months

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NRP-1はCOVID-19における多系統炎症亢進の神経免疫イニシエーターなのか？

-綿密な炎症研究にもかかわらず、COVID-19におけるサイトカインネットワーク活性化の主要なイニシエーターはまだ見つかっていない。

-NRP-1は炎症メディエーターであり、SARS-CoV2による細胞への直接的なウイルス侵入のための宿主侵入因子である。

-NRP-1はCOVID-19の中枢神経系と肺、および他の身体系の炎症性障害に関与している可能性がある。

-NRP-1の神経免疫学的相互作用はCOVID-19における薬物療法の標的として適している。

-臨床試験では癌における抗NRP1/VEGFが検討されているが、COVID-19における安全性と有用性についてはさらなる研究が必要である。

#sars cov 2 #covid

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kai958531911 · 7 months

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「手足が何も動かない」心ない言葉投げかけられ…コロナ後遺症、患者達の悲痛な声【報道特集】

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小児におけるSARS-CoV-2の持続感染部位は扁桃腺である

本研究では、SARS-CoV-2が、COVID-19の症状がなく、最近の上気道感染の既往がない小児の口蓋扁桃、アデノイド、分泌物に感染する可能性があることを示した。われわれは、2020年10月から2021年9月の間に、いびき/OSAまたは再発性扁桃炎により扁桃摘出術を受けた小児48人を調査した。手術時に得られた鼻腔細胞ブラシ、鼻腔洗浄、および扁桃組織片を、RT-qPCR、免疫組織化学（IHC）、フローサイトメトリー、および中和アッセイにより検査した。その結果、27％の患者で少なくとも1つの検体からSARS-CoV-2が検出された。IHCでは、アデノイドおよび口蓋扁桃の上皮表面および濾胞外・濾胞内リンパ球にウイルス核蛋白が存在することが明らかになった。また、SARS-CoV-2の非構造蛋白であるNSP-16のIHCでは、SARS-CoV-2感染組織の53.8％にウイルス複製が存在することが示された。フローサイトメトリーでは、CD20+ Bリンパ球が最も感染表現型が多く、次いでCD4+リンパ球、CD123樹状細胞、CD8+ Tリンパ球、CD14+マクロファージであった。さらにIFにより、感染した扁桃組織ではACE2とTMPRSS2の発現が増加していることが示された。NGSシークエンシングにより、異なる組織の扁桃に異なるSARS-CoV-2変異体が存在することが示された。SARS-CoV-2抗原の検出は扁桃腺に限定されず、嗅覚領域の鼻腔細胞でも検出された。口蓋扁桃とアデノイドは、COVID-19の症状がなくても、小児でSARS-CoV-2によるRNAが長期間存在する部位である。

#covid #Youtube #sars cov 2

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kai958531911 · 7 months

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パンデミックによる本当の死者数

世界中の超過死亡の毎日の推定値

COVID-19の大流行のために何人が死亡したのか？

その答えは、入手可能なデータにもよるし、「なぜなら」をどう定義するかにもよる。SARS-CoV-2に感染したまま死亡した人の多くは、SARS-CoV-2の検査を受けておらず、公式の集計には入っていない。逆に、CoV-19が死因とされた人の中には、同じような時期に他の病気で命を終えている人もいる。

また、パンデミックの最中に、COVIS-19の患者でいっぱいの病院では治療ができず、予防可能な原因で死亡した人々についてはどうだろうか？もしそのようなケースをカウントするのであれば、インフルエンザや大気汚染によるものなど、発生しなかったが平時であれば発生していたであろう死によって相殺されなければならない。

以下の論文は、上記の視点に沿っているか？

新型コロナウイルスオミクロン株を中心とした流行第6波の日本における致死率

デルタ株を中心とした流行第5波との比較

目的：日本国内の40歳以上の新型コロナウイルス第6波オミクロン株陽性者の致死率を計算し、第5波デルタ株陽性者と比較する。

方法： 2022年1月に新型コロナウイルス感染症（COVID-19）と診断され、7都府県、3中核市、3保健所に届け出られた40歳以上の21,821人を、変異株の流行状況を踏まえ抽出当時の日本では。これらはオミクロン株陽性であると考えられ、被験者として使用された。死亡の事実の確認には、感染症法に基づく死亡届に基づく消極的経過観察法を採用した。2021年8月から9月に新型コロナウイルス感染症と診断された1万6320人を、当時の日本における変異株流行状況からデルタ株陽性とみなし、同様の方法で算出した致死率と比較した。

結果：オミクロン株陽性患者の30日致死率は、40代で0.026％（95％信頼区間：0.00％～0.061％）、50代で0.021％（0.00％～0.061％）、60代で0.14％であった。（0.00％～0.27％）、70代0.74％（0.37％～1.12％）、80代2.77％（1.84％～3.70％）、90代以上5.18％（3.38％～6.99％）。40歳代から80歳代までのデルタ株の致死率に対する年齢層比は0.21、0.079、0.18、0.36、0.49であり、統一よりも有意に低かった。2020年の日本人人口に基づく、オミクロン陽性者とデルタ変異型陽性者の年齢調整致死率比は0.42（95％信頼区間：0.40-0.45）で、オミクロン変異体の方が有意に低いことが示された。

結論：日本の50～90歳の新型コロナウイルス感染症第6波オミクロン株陽性者の致死率は、第5波デルタ株陽性者の致死率よりも有意に低かった。

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kai958531911 · 7 months

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マルチモーダル分子イメージングにより、COVID-19投与後2年までの組織ベースのT細胞活性化とウイルスRNAの持続性が明らかになった

SARS-CoV-2感染後の急性内科的罹患と原因不明の症状（COVID）の病因機序は不完全に理解されている。ウイルスの持続性と免疫調節異常が主要な役割を果たしている可能性を示す証拠が増えつつある。われわれは、新規放射性医薬品である[18F]F-AraGを用い、急性SARS-CoV-2感染後27日から910日の時点で、24人のコホートにおいて全身ポジトロン断層撮影（PET）イメージングを行った。急性COVID後群におけるトレーサー取り込みは、脳幹、脊髄、骨髄、鼻咽頭および肺門リンパ組織、心肺組織、腸壁を含む多くの解剖学的領域において、パンデミック前の対照群と比較して有意に高かった。T細胞の活性化は、急性疾患に罹患した時期に近いほど高い傾向があったが、SARS-CoV-2感染から2.5年後までに撮影された参加者では、トレーサーの取り込みが増加していた。脊髄および腸壁におけるT細胞の活性化は、Long COVID症状の存在と関連していることが観察された。さらに、肺組織におけるトレーサー取り込みは、肺症状が持続する患者で高かった。注目すべきことに、これらの組織におけるT細胞活性化の亢進は、Long COVIDを発症していない多くの人においても観察された。腸で検出された[18F]F-AraG取り込みの高さを考慮し、我々はLong COVID症状を有する参加者のサブセットでin situハイブリダイゼーションSARS-CoV-2 RNAおよび免疫組織化学的研究のために大腸組織を入手した。その結果，COVID-19の初発から158～676日後までのすべての参加者において，直腸S状結腸の固有層組織で細胞性SARS-CoV-2 RNAが同定され，組織のウイルス持続性が長期にわたる免疫学的障害と関連している可能性が示唆された．

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kai958531911 · 7 months

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症例報告：COVID-19関連自己免疫性脳炎の1例におけるステロイド大量投与とIVIGによる治療成功：文献的考察

自己免疫性脳炎はまれであるが、COVID-19の重大な合併症である。COVID-19関連自己免疫性脳炎の管理には、ステロイド、免疫グロブリン静注（IVIG）、プラズマフェレーシス、モノクローナル抗体療法などが用いられる。この研究では、副腎皮質ステロイドとIVIG療法の開始後に急速に回復した重症COVID-19自己免疫性脳炎患者を紹介した。本研究では、COVID-19関連自己免疫性脳炎の病態生理学的機序、診断、管理に関する最新の文献を概説した。

本報告は、IVIG療法後に改善した重症のCOVID-19関連自己免疫性脳炎の症例である。脳炎はCOVID-19患者では比較的死亡率の高いまれな合併症である。罹患者では呼吸器症状は軽度であるか、あるいは消失することもある。精神状態の変化、運動障害および痙攣が、COVID-19関連自己免疫性脳炎患者における神経症状の主な領域である。他のタイプの自己免疫性脳炎と同様に、免疫療法は有望な臨床結果を示している。

COVID-19では神経学的合併症の3つの病態生理学的機序、すなわち脳炎が考えられる：

最初の、そして最も受け入れられているメカニズムは、COVID-19によって引き起こされる分子模倣である。この説では、活性化された宿主抗体が自己抗原を同定し、様々なシステムを攻撃する。COVID-19関連自己免疫性脳炎患者には、抗ニューロナル抗体、抗グルタミン酸デカルボキシラーゼ抗体、抗CASPR2抗体、抗ミエリンオリゴデンドロサイト糖蛋白など、いくつかの一般的な抗ニューロナル自己抗体が認められる。この病態生理学的メカニズムは、自己免疫性肝炎、ギラン・バレー症候群、脊髄炎、急性散在性脳脊髄炎、まれに自己免疫性副腎炎など、COVID-19に関連する他の自己免疫疾患も説明できる。

第二に、腫瘍壊死因子α、インターロイキン（IL）-1、IL-6などの炎症性サイトカインが過剰に産生されることによるサイトカインストームもメカニズムの一つである。総説によると、末梢循環系におけるサイトカインが神経血管内皮を障害し、血液脳関門（BBB）の透過性を高めるという経路も考えられる。サイトカインストームが起こると、炎症亢進状態が形成され、脳組織の損傷や脳炎を引き起こす。髄液分析やDダイマー、C反応性蛋白などの血清学的検査は、このメカニズムの証拠となる。自己免疫性脳炎の脳波パターンでは、全身性の炎症を示すびまん性徐波を示すことがある。炎症反応に関与するいくつかのバイオマーカーが、疾患の重症度や全予後と関連する可能性があることは言及に値する。Rizziらは、IFN-γ-induced protein 10 (IP-10)とCRPが重症COVID-19患者の予後マーカーになりうると報告している。Tonelloらによって報告された別の研究では、オステオポンチン(OPN)がCOVID-19の重症度を層別化する有望なバイオマーカーになりうることがわかった。

第三に、中枢神経系へのウイルスの直接浸潤が起こる。ウイルスが直接侵入する主な経路には、血行性伝播と経神経逆行性経路の2つがある。血行性伝播では、ウイルスはBBBを通過し、ウイルスのスパイクタンパク質が上皮細胞のアンジオテンシン変換酵素II受容体に結合することで脳組織に侵入する。SARS-CoVはまた、白血球などの異なる骨髄系細胞に感染し、中枢神経系を含む異なる組織に播種する可能性がある。神経を通過する逆行性経路では、ウイルスは嗅覚ニューロンに侵入し、軸索の逆行性輸送を利用して篩状板を越え、CNSに侵入する。この経路は、COVID-19の最も一般的な症状の一つである無嗅覚症の発生に重要な役割を果たしている可能性がある。

上述した3つのメカニズムによれば、自己免疫性脳炎は髄液に自己抗体がなくても発症する可能性がある。したがって、臨床医は自己抗体が陰性であっても自己免疫性脳炎を除外すべきではない。COVID-19の活動性感染の臨床的・検査的証拠を認めなかった本症例では、自己免疫性脳炎の自己抗体も陰性であった。しかし、COVID-19関連自己免疫性脳炎の治療については、症例数が限られているため、確立されたガイドラインはまだ普及していない。

しかし、高用量の副腎皮質ステロイドと免疫グロブリンの静脈内投与が最も広く用いられている治療法である。2020年、Pilottoらは、60歳の自己抗体陰性脳炎の男性に、副腎皮質ステロイド（メチルプレドニゾロン1g/日）を5日間大量静脈内投与した症例を報告した。ステロイド点滴の1サイクル目終了後、患者の意識は改善（運動性緘黙から覚醒）し、神経学的検査も正常で退院した。本報告では，IVIGの投与により改善した重症のCOVID-19関連自己免疫性脳炎の1例を紹介する．脳炎はCOVID-19患者では比較的死亡率の高いまれな合併症である。呼吸器症状は軽度であるか、あるいは消失することもある。COVID-19関連自己免疫性脳炎患者における神経症状の主な領域は、精神状態の変化、運動障害および痙攣である。他のタイプの自己免疫性脳炎と同様に、免疫療法は有望な臨床結果を示している。

また、COVID-19に関連した抗VGKC辺縁系脳炎で、副腎皮質ステロイドの投与により回復した症例も報告されている。この症例は67歳の女性で、三半規管性運動失調、運動性失語症、認知障害を含む中枢神経症状を有していた。彼女はデキサメタゾンの静脈内投与を開始した後、徐々に改善し、最終的にはほぼ完全に回復して退院した。この論文はまた、コルチコステロイドを第一選択薬とし、診断後すぐに開始することを推奨している。

プラズマフェレーシスも有効であると報告された。2020年、DoganらはCOVID-19関連自己免疫性脳炎におけるプラズマフェレーシスの効果を記述した最初のケースシリーズを行った。この研究では、COVID-19関連自己免疫性脳炎の6症例がアルブミンによるプラズマフェレーシスを受け、ICUで経過中の臨床状態、検査データ（特に血清フェリチン値）、脳MRIが記録された。患者のうち1人は臨床状態が悪化したが、他の患者は1～3サイクルのプラズマフェレーシス後に意識を回復し、抜管することができた。検査データ（特に血清フェリチン値）と脳MRIからも脳炎の退縮が示唆された。

同年、Caoらは、メチルプレドニゾロン1g/日を5-10日間静脈内投与し、血漿交換を行った5人の患者のケースシリーズを行った。3人の患者は、1週間以内に意識が改善し、劇的な神経学的改善を示した。リツキシマブなどのモノクローナル抗体も治療の選択肢になりうる。症例報告ではリツキシマブの有効��が証明されている。重篤な神経症状を呈した患者の1人は、全身痙攣と幻覚を呈し、リツキシマブ投与後に徐々に改善した。言及された論文の要約と治療法選択の結論を表3に簡単に示す。

この症例報告は、COVID-19関連自己抗体陰性自己免疫性脳炎の管理における副腎皮質ステロイドとIVIGの併用療法の有効性を強調するものである。これまでの報告では、COVID-19関連自己免疫性脳炎におけるIVIGまたはコルチコステロイド治療の成功が報告されている。しかし、IVIGと副腎皮質ステロイドを併用することの有効性と安全性に関する臨床的証拠はまだ限られている。今回の症例では、併用療法後に良好な転帰が得られた。結論として、高用量ステロイドとIVIGの併用に関するデータは限られており、ガイドラインもないにもかかわらず、この治療法はCOVID-19関連自己免疫性脳炎患者にとって有益である可能性がある。その結果、IVIGと高用量コルチコステロイドの併用療法は、自己免疫性脳炎と診断された患者、特にCOVID-19を合併している患者にとって有益である可能性がある。

自己免疫性脳炎の診断と治療

　自己免疫性脳炎は，自己免疫学的機序を介し，髄膜・脳・脊髄が障害される中枢神経疾患である．急性・亜急性に進行する意識障害，精神症状，認知機能障害，痙攣発作，運動異常症等多彩な神経症状を呈する．時に傍腫瘍性に発症することがあり，神経症状が腫瘍の発見に先立つことも稀ではない．頭部MRI（magnetic resonance imaging）検査や脳脊髄液検査に異常を認めないこともあり，診断に難渋することも多い．

みんなの脳神経内科

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