CRISPR Use Could Lead to
"Organic" Gene Therapies for Blood Disorders
Scientists in Australia have solved a 50-year-old mystery that could lead to the development of new gene therapies for blood disorders such as sickle cell anemia and β-thalassemia. The team, led by University of New South Wales (UNSW) professor Merlin Crossley, Ph.D., has identified the gene-control mechanism that allows some individuals with these blood disorders to keep producing a fetal form of human hemoglobin, which naturally compensates for the lack of adult hemoglobin and so reduces disease severity. The researchers also used CRISPR/Cas9 gene editing to introduce these naturally beneficial mutations into cultured blood cells and boost production of fetal hemoglobin directly.
“Our new approach can be seen as a forerunner to 'organic gene therapy' for a range of common inherited blood disorders including β-thalassemia and sickle cell anemia," says Dr. Crossley, who is UNSW deputy vice-chancellor academic. "It is organic because no new DNA is introduced into the cells; rather we engineer in naturally occurring, benign mutations that are known to be beneficial to people with these conditions. It should prove to be a safe and effective therapy, although more research would be needed to scale the processes up into effective treatments."
The team reports its findings in a paper published today in Nature Genetics, which is entitled "Natural Regulatory Mutations Elevate the Fetal Globin Gene via Disruption of BCL11A and ZBTB7A Binding.”
Humans express different forms of hemoglobin genes at different developmental stages, the authors explain. The early human embryo expresses embryonic globin genes; then there is a switch to producing a fetal form of hemoglobin, and at around the time of birth production is switched again from the fetal to the adult form of hemoglobin.
Adult humans generally only produce only about 1% residual fetal hemoglobin.
However, some individuals have a rare, benign condition known as hereditary persistence of fetal hemoglobin (HPFH), which means that they continue to produce fetal hemoglobin into adulthood. For patients with HPFH who also have ß-hemoglobinopathies, such as sickle cell disease or ß-thalassemia, this continued production of fetal hemoglobin reduces the severity of their disease because the extra fetal hemoglobin compensates for the lack of adult hemoglobin. The ability to trigger production of fetal hemoglobin intentionally therefore represents a “therapeutic goal” for widespread treatment of blood disorders, the team states. "The fetal hemoglobin gene is naturally silenced after birth,” comments Dr. Crossley. “For 50 years, researchers have been competing furiously to find out how it is switched off, so it can be turned back on.”
Scientists have previously discovered that γ-globin gene mutations in HPFH reside in two regions of the gene’s promoter (at –115 and –200 bp, respectively). It has been reasoned that these mutations disrupt the binding of transcriptional repressors that would normally turn off transcription. “Although many transcriptional repressors have been implicated in γ-globin gene silencing, the two repressors that have major roles in vivo are B cell CLL/lymphoma 11A (BCL11A) and zinc-finger- and BTB-domain-containing 7A (ZBTB7A; also known as LRF or FBI-1),” the researchers comment. BCL11A , for example, has previously been shown to switch off the fetal hemoglobin gene, but exactly how this happens hasn’t been uncovered.
Using techniques including genetic screens and CRISPR/Cas9 editing, the UNSW team has now shown how mutations in the two identified regions of the γ-globin in HPFH stop the transcription repressors BCL11A and ZBTB7A from binding directly to the gene’s promoter, which leads to elevated levels of γ-globin mRNA and so increased production of fetal hemoglobin. Interestingly, although BCL11A and ZBTB7A have been the subject of extensive prior study, “it is notable that neither has been detected at the γ-globin gene promotors previously,” the authors point out. Using CRISPR/Cas9, the researchers were then able to introduce the same mutations into blood cell lines and boost the cells’ production of fetal hemoglobin.
The latest studies result from years’ of research by professor Crossley’s Ph.D. students. Gabriella Martyn, co-first author of the Nature Genetics paper, discovered that BCL11A binds directly to the fetal hemoglobin gene. Co-first author Beeke Wiener, Ph.D., identified ZBTB7A as the second repressor, while co-author Lu Yang devised a new method that for the first time enables the visualization of proteins binding to the gene.
“After decades of research, we found that the binding of two major fetal globin repressors, BCL11A and ZBTB7A, is disrupted by HPFH-associated mutations at the sites at –115 and –200 bp of the γ-globin gene promoter, respectively," the researchers conclude "Our study finally solves the mystery underlying the operational mechanism of more than ten HPFH-associated variants.”
They point out that genome-editing technology is making it possible to devise new strategies for treating blood diseases that are based on introducing new genetic mutations into relevant genes. However, they point out,“Introducing naturally occurring variants may be regarded as a more attractive gene therapy strategy than incorporating new genetic material, especially in cases such as this where the precise molecular mechanism—the disruption of BCL11A binding—is known.”
"This landmark finding not only contributes to our appreciation of how these globin genes are regulated,” Dr. Crossley states. “It means we can now shift our focus to developing therapies for these genetic diseases using CRISPRto target precise changes in the genome.”
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7 astuces pour obtenir plus de prospects à partir de vos formulaires (2/2)
Dans la première partie de cet article, nous avons vu l’importance des formulaires pour collecter de la donnée sur vos prospects.
Cette donnée vous permet de qualifier vos leads et de les relancer de manière personnelle.
Plus d’internautes qui remplissent vos formulaires, c’est plus de prospects. Et plus de prospects = plus de ventes = CA en hausse = Big Smile !
Après les 3 premières astuces consistant à mettre des questions dans vos formulaires, rendre obligatoires les questions importantes et créer des formulaires simples, nous allons passer en revue 4 nouvelles astuces :
Que ce passe-t-il après avoir cliqué sur “Envoyer” ?
Une petite attention spéciale à l’attention de vos propects
La bonne indication au bon moment
La procédure à suivre après la prise de contact.
Astuce #4 : après avoir cliqué sur « Envoyer »
Nous arrivons à une étape cruciale.
En règle générale, lorsque vous avez rempli un formulaire de contact, vous obtenez le message basique : « Merci », ce qui ne vous intéresse point.
Pourtant, l’instant où la personne a terminé le formulaire, est le meilleur moment pour l’engager dans une relation plus approfondie avec vous et votre marque.
Quand le prospect clique sur « Envoyer », vous pouvez décider ce qui se passera ensuite, non ?
Commencez par un message de confirmation, la personne sera soulagée de savoir que son texte sera lu. Continuez ensuite en invitant votre visiteur à visiter un article à succès de votre blog. Peut-être souhaitez-vous le rediriger vers une vente spécifique ou une page dédiée selon l’une de ses réponses, faites comme vous le souhaitez.
L’important lors de cette phase est de faire passer un message au visiteur, car c’est le moment ou il est le plus engagé envers votre site.
Astuce #5 : Envoyer un mail personnalisé
Après la redirection proposée (ou imposée) en astuce 4, vous devez envoyer un mail à votre prospects.
Allez encore plus loin que la redirection. Assurez-vous qu’un email personnalisé lui est envoyé en réponse à sa demande. En réalité, il vaut mieux donner le meilleur de vous-même que de tout ruiner par une réponse simpliste.
Pas de réponse bateau de ce genre SVP :
« Bonjour,
Votre demande a été reçue. Nous reviendrons vers vous très prochainement.
Sincères amitiés
Société ABC »
Vous devez personnaliser la discussion ! Le message doit être signé du CEO et proposer du contenu intéressant tel qu’un livre blanc ou une vidéo.
Mettez-y un peu d’effort ! Mettez par exemple comme expéditeur le PDG, le gérant ou le propriétaire. Ajoutez plus de valeur à votre email. Donnez-leur une raison de se souvenir de vous et de retourner sur votre site.
D’autres informations cruciales doivent être présentes dans votre mail :
Indiquez quand vous reviendrez vers l’internaute ;
Dirigez-le vers un centre d’aide ;
Proposez un livre blanc une vidéo, blog, etc.
Astuce # 6 : Répondez sans attendre
Un lead est chaud lorsqu’il pause une question. Petit à petit, son intérêt pour votre service ou produit diminue.
Il est donc primordial d’être le plus réactif possible lorsqu’une nouvelle demande est effectuée.
Créez des alertes mails, slack, sms, etc.
Peu importe mais soyez réactif.
Astuce #7 : faites suivre une procédure standard à vos prospects
Faites en sorte que chaque demande créée, suive un processus de vente structuré.
Vous êtes trop nombreux à vous demander quoi faire après la réception d’une demande.
Vos prospects vont immédiatement ressentir ce manque d’organisation, ce qui peut mettre en péril votre crédibilité.
En ayant un processus bien établi d’étapes à suivre après une prise de contact, vous saurez comment traiter une demande, quand relancer vos prospects. Surtout : vous pourrez indiquer à vos prospects ce qu’il va se passer.
Je précise ici un élément de l’astuce #5. Lors de votre mail automatique, vous devez préciser sous quel délai et quelle forme se fera votre réponse.
Soyez data drive : suivez le pourcentage de demande qui se transforment en client et améliorez-le sans cesse.
BONUS # 8 : La biographie du prospect
Il est fort probable qu’une personne qui passe par votre formulaire pour effectuer une demande, revienne poser une nouvelle question.
Vous devez historiser les conversations pour suivre et personnaliser vos réponses en fonction des demandes précédentes.
Imaginez que vous rentriez dans un magasin et que vous posiez une question. Le lendemain, vous retournez dans ce même magasin pour poser une nouvelle question. C’est agréable si le vendeur se souvient de vous et vous accompagne dans votre recherche.
C’est d’autant plus important qu’une personne qui vient poser une nouvelle question est un lead vraiment chaud. Il faut l’accompagner et répondre à toutes ses interrogations au plus vite ! Il est très certainement en train de faire le tour des solutions existantes....
Y a-t-il d’autres alternatives ?
Un processus trop courant mis en place sur les sites ressemble à ceci :
Un prospect découvre votre service / produit ;
Il pose une question via un formulaire de contact ;
Il clique sur Envoyer ;
Il part.
Certaines statistiques montrent qu’après une heure seulement, votre prospect a oublié qui vous êtes et à quoi ressemblait votre site web ou votre marque (BtB et BtC mélangé). Votre prospect a surement rempli 4 à 6 autres formulaires des entreprises du même secteur.
Dans notre nouvelle procédure, voici ce qu’il se passe :
Le prospect découvre votre site et pose sa question à travers un formulaire bien rédigé et engageant.
Une fois la demande envoyée, il est redirigé sur une page qui répond aux questions d’un grand nombre de prospects.
Cela vous donne beaucoup plus de crédibilité. Il se sent mieux compris. C’est l’une des meilleures techniques de vente au monde car vous accompagnez le prospect quand il est chaud.
Ensuite, il ouvre sa boîte mail et reçoit un message personnalisé. Tout cela montre que vous lui accordez une attention particulière et voulez garder le contact.
Peu après, il reçoit un appel téléphonique de votre part. C’est un processus de ventes incroyable et il peut être complètement automatisé.
Lors de l’appel, vous vous rendrez compte que vos prospects à déjà de grandes connaissances de votre entreprise. Vous lui avez déjà envoyé du contenu qualifié.
Avec qui pensez-vous qu’il est plus susceptible de vouloir travailler maintenant ? Quelqu’un qui a accompli toutes ces étapes et a témoigné de l’attention pour lui, ou une autre entreprise aléatoire qui n’a rien fait de tout cela ?
Bien évidemment, votre prospect choisira la première option.
En conclusion
Dans votre business, chaque minute compte. Vous devez maximiser tout ce que vous faites et automatiser ce que vous pouvez. Il ne faut jamais oublier d’apporter votre touche personnelle.
Les formulaires en ligne, en particulier les formulaires de contact, sont faits pour rendre votre travail et votre vie plus facile. Cela permet d’économiser votre temps, un bien précieux de nos jours.
Bien utilisé, ils vous permettront de transformer plus de propects en clients. Un internaute qui prend contact est un lead chaud qu’il est nécessaire de chouchouter :)
“La mise en place d'une stratégie d'acquisition est difficile. Je ne sais pas comment optimiser mon site. Les prochaines étapes de développement de mon site me paraissent floues.” Si ces remarques vous parlent, nous pouvons vous aider. Envoyez-moi un mail (
[email protected]) et discutons-en !
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